Sandrine Sarrazin es responsable de investigación de Inserm en el Centro de Inmunología Marsella-Luminy e investigadora invitada en el Centro de Terapias Regenerativas TU Dresden (Alemania). Michael H. Sieweke es director de investigación en el CNRS y en el Centro Profesor Alexander-von-Humboldt de Terapias Regenerativas Technische Universität Dresden (Alemania).

El sistema inmunológico nunca deja de revelar sus secretos. En las últimas décadas, la investigación fundamental para comprender su complejidad ha dado lugar periódicamente a avances terapéuticos espectaculares, como la inmunoterapia y, más recientemente, la vacunación con ARN. Y durante los últimos quince años, nuestro trabajo también ha puesto de relieve el papel inesperado y decisivo de las células madre sanguíneas, o “células madre hematopoyéticas”, en el establecimiento de una respuesta inmune rápida y eficaz.

Cuando hablamos de inmunidad, muchas personas no piensan automáticamente en estas células. Ubicados en el corazón de la médula ósea, están en el origen de todas las células sanguíneas, multiplicándose y diferenciándose para producir glóbulos rojos y plaquetas, pero también glóbulos blancos (linfocitos, macrófagos, neutrófilos, etc.), protagonistas importantes de la luchar contra las infecciones. Pero resultó que las células madre hematopoyéticas son mucho más que un simple productor pasivo de células sanguíneas…

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En 2009, mientras buscábamos algo completamente diferente, nos interesamos por las células madre sanguíneas. Queríamos entender cómo se controla la maduración de los macrófagos, estos glóbulos blancos “guardianes” de nuestros órganos. Inactivamos un gen que pensábamos que era importante para los macrófagos, ¡pero fue en las células madre sanguíneas donde descubrimos un papel importante!

Entonces comprendimos cuál era la base de nuestro trabajo: las células madre no siempre participan aleatoriamente en tal o cual vía de diferenciación. Al contrario de lo que pensábamos hasta ahora, este proceso también puede tener lugar bajo la influencia directa de señales, tanto internas de las células madre como del entorno.

Sin embargo, no sabíamos si en caso de infección las células madre sanguíneas eran capaces de identificar que se trataba de una situación de emergencia y producir a demanda glóbulos blancos capaces de luchar contra los patógenos. Fueron necesarios cuatro años para demostrar que una molécula llamada M-CSF, producida en grandes cantidades por el cuerpo durante una infección, es reconocida por las células madre sanguíneas. Ante esta señal, se apresuran a producir rápidamente los glóbulos blancos más adecuados a la situación. Mejor aún, las células madre sanguíneas son capaces de reconocer ciertos patógenos directamente gracias a receptores específicos en su superficie.

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Por último, hay que mencionar también el que quizás sea el estudio que más ha avanzado: en 2020 demostramos en modelos animales que las células madre sanguíneas, como otras células inmunitarias, poseen una forma de “memoria” que hasta ahora no sospechábamos. : cuando se exponen por primera vez a un microbio, están mejor equipados para afrontar una futura infección, al producir aún más rápidamente los glóbulos blancos necesarios. ¡Y este recuerdo dura mucho tiempo!

Todos estos descubrimientos abren claramente el camino a un cambio de estatus de la célula madre sanguínea, haciéndola pasar de reina de una colmena sorda y ciega a lo que ocurre en el exterior, a auténtica centinela capaz de detectar una situación de emergencia y producir los trabajadores más aptos para responder a ella.

Pero estos avances, importantes en un nivel fundamental, no podrían tener un impacto real en la salud y la sociedad si no estuvieran acompañados también de avances terapéuticos concretos. Y hay perspectivas a corto plazo: es en particular en la molécula M-CSF, cuya importancia hemos demostrado, donde tenemos muchas esperanzas.

Esta molécula ya fue probada en Estados Unidos y utilizada como fármaco en Japón en los años 1990 para el tratamiento, por ejemplo, de ciertos cánceres o de la deficiencia de neutrófilos, un subtipo de glóbulos blancos. Lamentablemente, debido a dificultades de fabricación, se abandonó su uso. Desde entonces, el método de fabricación de M-CSF ha ido mejorando y creemos que podría tener un interés terapéutico mucho más amplio de lo que inicialmente se imaginaba, especialmente para determinados pacientes cuya inmunidad está debilitada.

Hasta ahora, nuestro trabajo se ha centrado en modelos de trasplantes de médula ósea indicados en el tratamiento de determinados cánceres de la sangre, patologías de la médula ósea o del sistema inmunológico, que afectan a más de 2.000 personas en Francia cada año. Si bien estos trasplantes salvan vidas, también van acompañados de complicaciones debido al debilitamiento del sistema inmunológico del paciente y, por tanto, a una mayor exposición a los ataques de patógenos. Hemos demostrado que en ratones trasplantados, las inyecciones de M-CSF pueden estimular la producción de glóbulos blancos con un efecto protector contra las infecciones. El efecto es mucho mayor que el de otra molécula llamada G-CSF, que ya se utiliza clínicamente como agente antiinfeccioso. De hecho, el M-CSF es capaz de estimular la diferenciación de las células madre sanguíneas mucho más arriba, lo que tiene la ventaja de producir, inmediatamente después del trasplante, un mayor número de macrófagos y otros glóbulos blancos, programados para atacar posibles patógenos. Actualmente se continúa trabajando para establecer la utilidad clínica del M-CSF en pacientes trasplantados o en otras patologías donde el sistema inmunológico está debilitado.

Las células madre sanguíneas ahora se reconocen como un elemento central y regulador clave de la respuesta inmune. Al explotar su capacidad de “memoria inmune”, podríamos colocar estas células en el centro de nuevos enfoques de vacunas. A corto plazo, su aplicación clínica podría ampliarse mediante el uso de M-CSF, una molécula subestimada que podría encontrar una segunda vida como fármaco.

*Los autores declaran no tener ningún interés en el tema.